Les mitocòndries són responsables del rebuig dels trasplantaments de cèl·lules mare
El procés de conversió de les cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC) pot mutar l’ADN que es troba a les mitocòndries, desencadenant una resposta immune que produeix el rebuig dels trasplantaments de cèl·lules mare, segons un nou estudi de la Universitat de Califòrnia.
El 2006, els científics van descobrir una forma de ‘reprogramar’ les cèl·lules madures en cèl·lules mare que en principi podrien donar lloc a qualsevol teixit o òrgan del cos. Degut a que el mateix pacient seria tant el donant com el receptor de les cèl·lules derivades d’aquestes anomenades cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC), es va pensar que el sistema immunitari consideraria aquestes cèl·lules com a ‘pròpies’. Però es va trobar que trasplantaments cel·lulars derivats d’iPSC sovint es rebutgen, fins i tot després de reintroduir-se en l’organisme del qual es van obtenir les cèl·lules.
Per esbrinar el per què d’aquest rebuig, investigadors del Laboratori d’Immunobiologia de Trasplantaments i Cèl·lules Mare de San Francisco (TSI) de la UC, en col·laboració amb el Laboratori de Genòmica de Trasplantaments de l’Institut Nacional del Cor, els Pulmons i la Sang (NHLBI) i la Universitat de Stanford, van emprendre un estudi on s’ha revelat un paper important de les mitocòndries en aquest procés.
El procés de conversió d’iPSC pot mutar l’ADN que es troba en petites estructures cel·lulars anomenades mitocòndries. Aquestes mutacions poden desencadenar una resposta immune que fa que els ratolins i els humans rebutgin els iPSC i els trasplantaments de cèl·lules mare en general. Els descobriments han estat publicats a Nature Biotechnology.
“El paper de les mitocòndries s’ha ignorat en gran mesura en el camp de la medicina regenerativa, però els esforços anteriors al nostre laboratori van suggerir que pot afectar al resultat dels trasplantaments de cèl·lules mare”, ha declarat Tobias Deuse, autor principal del nou estudi. “És important que comprenguem el seu paper per poder controlar de forma fiable la qualitat de les nostres cèl·lules d’enginyeria i assegurar-nos que els productes de cèl·lules mare es puguin trasplantar a pacients sense rebuig”, ha afegit.
Les mitocòndries contenen el seu propi genoma, el genoma mitocondrial humà, que conté 13 gens que codifiquen proteïnes i 17.000 bases d’ADN, l’alfabet químic de quatre lletres que constitueix el codi genètic. En teixits amb altes demandes d’energia, el genoma mitocondrial pot contribuir de manera significativa al contingut total de proteïnes de les cèl·lules.
“A les cèl·lules que fan molt treball, com les cèl·lules del múscul cardíac, fins a un terç de les molècules d’ARNm que produeixen proteïnes de la cèl·lula són d’origen mitocondrial. Això significa que la càrrega d’una sola mutació mitocondrial pot ser tremenda. Un no acaba amb només unes poques proteïnes que potencialment poden provocar una resposta immune; acaba amb milers”, ha explicat Sonja Schrepfer, professora de cirurgia i autora principal del nou estudi.
Una mutació immune
Per demostrar que aquestes mutacions mitocondrials poden desencadenar una resposta immune, els científics van crear cèl·lules mare híbrides amb ADN nuclear d’una soca de ratolí i ADN mitocondrial d’una altra. Van trasplantar aquestes cèl·lules en ratolins amb ADN nuclear idèntic, però l’ADN mitocondrial dels quals diferia per una sola base en dos gens que codifiquen proteïnes. Uns dies després del trasplantament, van recol·lectar cèl·lules immunes dels ratolins i van exposar les cèl·lules a diversos fragments de proteïnes mitocondrials. Les úniques proteïnes que van desencadenar una resposta van ser les produïdes pels dos gens mitocondrials ‘estranys’.
Per estudiar la resposta en humans, els científics van reclutar pacients amb trasplantament de fetge i ronyó i van observar les diferències de seqüència naturals en l’ADN mitocondrial de donants i receptors. Els investigadors van aïllar cèl·lules immunes de cada receptor de trasplantament, i van exposar les cèl·lules a fragments de proteïnes mitocondrials. Els resultats van ser idèntics: les cèl·lules immunes del receptor només van ser activades per les proteïnes mitocondrials “estranyes” que es van originar del donant d’òrgans.
“Tant en ratolins com en humans, fins i tot una mutació mitocondrial és suficient per tenir una resposta immune recognoscible”, ha indicat Schrepfer.
Un nou camí en la investigació
A continuació els investigadors van intentar esbrinar si les cèl·lules derivades d’iPSC es comportarien de la mateixa manera que les cèl·lules hepàtiques i renals.
Els investigadors han explicat que el procés de conversió d’iPSC és “altament mutagènic” i dóna lloc a moltes mutacions mitocondrials noves, en concret, l’ADN mitocondrial és de 10 a 20 vegades més susceptible a la mutació. “La transformació de cèl·lules adultes en cèl·lules mare és un procés dur, pel que esperàvem que les taxes de mutació fossin tan altes o més altes”, ha reconegut Deuse.
“No fabriquem iPSCs en un organisme, els fabriquem en una placa de Petri en absència de vigilància immunològica. Com més temps cultivem aquestes cèl·lules, major serà la possibilitat que s’introdueixin noves mutacions o, que mutacions molt rares que siguin ja presents s’amplificaran. Això fa que sigui més probable que les iPSC siguin rebutjades quan es trasplanten”, ha explicat Schrepfer.
La coautora de l’estudi, Hannah Valantine, el laboratori de la qual va realitzar la seqüenciació genètica per identificar aquestes mutacions de l’ADN mitocondrial, ha assegurat que els descobriments podrien tenir un impacte significatiu en el camp del trasplantament. El nou estudi suggereix que els metges poden necessitar exàmens de detecció curosos de mutacions mitocondrials abans d’administrar teràpies amb cèl·lules mare.
“Aquest estudi revela un possible nou mecanisme pel qual es rebutgen els trasplantaments, i que podrien aprofitar-se en el futur per desenvolupar millors agents de diagnòstic i immunosupressors”, ha conclòs Valantine, investigadora principal del Laboratori de Genòmica de Trasplantaments d’Òrgans a la Branca Cardiovascular en NHLBI, part dels Instituts Nacionals de Salut.
Font: infosalus.com
Notícia traduïda per l’AMTHC
